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No. 111/112 - Enero/Febrero 2001
La venta del genoma humano
por
Mae-Wan Ho
A pesar del alboroto que acompañó el anuncio de que el Proyecto Genoma Humano y Celera Genomics habían completado la primera secuencia del genoma humano, no hay bases firmes para deducir que acto seguido habrá curas o drogas milagrosas. La investigación en torno al genoma humano seguirá siendo un agujero negro científico y financiero que se tragará los recursos públicos y privados sin recompensa alguna para los inversionistas o la salud pública.
“Hoy estamos aprendiendo el lenguaje que le permitió a Dios crear la vida”. Así fue como el presidente de Estados Unidos, Bill Clinton, recibió el anuncio del mapa del genoma humano el 26 de junio de 2000.
El Proyecto Genoma Humano -un consorcio público internacional de laboratorios de investigación dirigido por Estados Unidos- y Celera Genomics -una compañía privada estadounidense- realizaron el anuncio, poniendo fin a meses de competencia entre sí para completar la primera secuencia del genoma humano. Craig Venter, director de Celera, se refirió a este “día histórico en los 100.000 años de historia de la humanidad” cuando, por primera vez, “la especie humana puede leer las letras de su propio texto”. Francis Collins, director del Instituto de Investigación Nacional del Genoma Humano de Estados Unidos, lo llamó “la revelación del libro de la vida”.
Venter predijo que sus descubrimientos podrían curar definitivamente el cáncer, asegurándole así a Celera un lugar en el mercado de inversiones privadas. Por su parte, Collins subrayó que “el verdadero mundo recién empieza”, justificando así la próxima serie de grandes financiamientos públicos. El ministro francés de investigaciones científicas, Roger-Gzrard Schwartzengberg, habló del evento como de “la victoria de quienes quisieron acceder al conocimiento para permanecer libres”.
En realidad se trata de una de las mayores ventas de la historia de la humanidad, engalanada con las más fantasiosas proyecciones. El genoma humano ha sido secuenciado separada e independientemente con dineros públicos de Estados Unidos y la Unión Europea. El gobierno de Estados Unidos había destinado, él solo, 3.000 millones de dólares para la iniciativa. Pero eso no impidió que el genoma humano fuera explotado y apropiado por compañías privadas. Ya en marzo, Clinton y el primer ministro británico Tony Blair, emitieron una declaración ambigua pidiendo el acceso abierto a los datos del genoma humano. Acto seguido se produjo una baja de hasta un 20 por ciento en el mercado accionario de la biotecnología. En las semanas siguientes, los funcionarios de la administración Clinton aclararon que seguían favoreciendo las patentes sobre los “nuevos productos médicos de base genética”. Los mapas genéticos de Celera estarían finalmente disponibles en Internet, y la compañía reclamaría regalías por cualquier aplicación farmacéutica comercial de sus descubrimientos. En contraste, las secuencias y los mapas de genes producidos por el consorcio público han sido incluidos regularmente y dentro de las 24 horas de haber sido completados, en GenBank, una base de datos pública y totalmente gratuita creada a principios de los años 80, cuando comenzó la secuenciación del ADN.
Celera mantuvo en secreto sus datos sobre el genoma humano, mientras se beneficiaba gratuitamente de la base de datos pública durante el periodo que la compañía trabajaba en la secuenciación, con lo cual redujo de manera significativa el tiempo y el esfuerzo necesario para completar la tarea. Pero Celera no es la única empresa privada que saca provecho del Banco de Genes del Proyecto Genoma Humano. Los gobiernos de Estados Unidos y de los países de la Unión Europea, alineados con las compañías privadas, limitan el libre acceso a las bases de datos públicas sobre el genoma humano con el argumento de que la secuencia del genoma en bruto no es útil.
Durante la reunión trimestral de los Ministros de Investigación del Grupo de los Ocho países más desarrollados, realizada a fines de junio de 2000 en Bordeaux, Francia, y a la cual se invitó a México, Brasil, China e India, todos coincidieron en que las secuencias de ADN -los datos fundamentales- no deben ser patentados, con lo cual se reconocía que son descubrimientos y no invenciones. Esto parece una mejoría con respecto a la situación anterior de Estados Unidos, donde ya se han otorgado más de cuatro millones de patentes sobre secuencias del genoma humano, en su gran mayoría sobre fragmentos de ADN cuya función se ignora.
La Oficina de Patentes y Marcas de Estados Unidos había restringido el criterio de las patentes sobre genes emitiendo dos directivas nuevas por las cuales los fragmentos o fragmentos secuenciados de ADN deberán especificar por escrito su utilidad específica para ser patentados, si bien ya se han otorgado patentes sobre millones de ellos. De manera similar, según la actual Directiva de la Unión Europea sobre invenciones biotecnológicas, es posible otorgar derechos de patente sobre genes y secuencias de genes si se especifica que tienen una “aplicación industrial”. No obstante, la “aplicación industrial” puede equivaler a una especulación basada en la similitud de secuencias de genes de la base de datos existente.
Un caso conocido tiene que ver con la patente CCR5 sobre un gen, otorgada a Human Genome Sciences en febrero de 2000 en Estados Unidos. La compañía aisló el gen utilizando computadoras para secuenciarlo y un programa de computación que determinó que pertenece a una clase de receptores de la membrana celular que registran señales químicas del organismo. Pocos meses después, científicos del Centro de Investigación sobre Sida Aarón Diamond, en Nueva York, descubrieron que el virus del sida requiere que el receptor entre en las células. Una droga que pueda bloquear al receptor sería entonces una nueva arma contra el sida.
Otra aplicación industrial para la cual se han otorgado numerosas patentes es la “asociación con condición XO, donde X es cualquier cosa, desde cáncer hasta criminalidad. Ya hay a la venta 740 pruebas de genes patentadas, entre ellas BRCA1 y BRCA2, genes vinculados al cáncer de mama en la mujer. Años después de que las pruebas fueran lanzadas, los científicos todavía no saben hasta qué punto esos genes contribuyen al riesgo de cáncer mamario, pero es precisamente esa ignorancia la que alimenta la fiebre de oro en torno al genoma humano en la “bioinformática”.
La fiebre del oro en la “bioinformática”
GenBank, el banco de datos de carácter público, guarda datos sobre secuencias de más de 7.000 millones de unidades de ADN, mientras que Celera Genomics dice tener almacenados 50 terabytes de datos, lo que equivale a 80.000 discos compactos. Los datos acerca de secuencias en bruto consisten en cadenas monótonas de cuatro letras -A, T, C y G- que conforman las aproximadamente 3.000 millones de bases del genoma humano. Es imposible acceder a los datos o descifrar el sentido de las secuencias sin una programación especial. Se diseñaron algunos programas que han sido puestos a disposición pública de manera gratuita, pero las bases de datos de las compañías privadas son sólo para los suscriptores que pagan. Incyte lanzó en marzo un programa genómico de comercio electrónico que permite a los investigadores ordenar en línea datos de secuencias o copias físicas de más de 100.000 genes. Algunos de los suscriptores de la base de datos de la compañía son gigantes tales como Pfizer, Bayer y Eli Lilly. De igual forma, las informaciones de Celera costarán a los suscriptores comerciales entre cinco y 15 millones de dólares, y a los académicos entre 2.000 y 15.000 dólares al año.
Esta primera ola de fiebre del oro por el genoma humano, la “bioinformática”, es una fusión entre la tecnología de la información y la biología que promete convertir los datos en bruto de la secuencia de bases de los genes, en conocimientos para hacer nuevas drogas aún más lucrativas. La bioinformática es una industria que ya mueve alrededor de 300 millones de dólares, que se espera crezcan a 2.000 millones en los próximos cinco años. Una de las operaciones más básicas de la bioinformática es buscar la similitud u homologación entre una secuencia nueva y una de la base de datos, que permita a los investigadores predecir el tipo de proteína codificada y su función, y poder así patentar la secuencia. Sin embargo, la homologación de secuencias no garantiza la homologación de funciones, como hemos visto. Conociendo la estructura proteica es posible realizar investigaciones de inhibidores y activadores específicos antes de llevar a cabo experimentos bioquímicos en el laboratorio. Hasta ahora se ha determinado la estructura de sólo el uno por ciento de las proteínas (por cristalografía de rayos X).
Algunas empresas de la bioinformática abastecen a grandes usuarios de la industria genómica, la biotecnología y el sector farmacéutico con programas y servicios de consultoría. Lion Bioscience, en Heidelberg, Alemania, tiene un contrato de 100 millones de dólares con Bayer para crearle y administrarle capacidades en bioinformática en todas sus divisiones. Otras empresas apuntan a usuarios pequeños o académicos. Negocios en la Web como Double Twist (en Oakland, California) y e-Bioinformatics (en Pleasanton, California), ofrecen ventas por Internet. Estas compañías en línea permiten a los usuarios acceder a diversos tipos de bases de datos y utilizan programas de computación para manipular los datos. Grandes compañías farmacéuticas han establecido departamentos enteros para integrar y ofrecer programas de computación y acceso a bases de datos en todos sus departamentos.
Pisándole los talones a la bioinformática, y posiblemente como parte de ella, está la “proteomía”, que estudia dónde y cuándo están activos los genes y las propiedades de las proteínas codificadas en los genes. Intenta descifrar las complejas relaciones entre gen y proteína y entre las diferentes proteínas, y hasta ahora ha atraído miles de millones de capital. Según Mark J. Levin, director ejecutivo de Millennium Pharmaceuticals en Cambridge, Massachussets, las grandes compañías farmacéuticas necesitan identificar entre tres y cinco nuevas drogas al año para poder crecer entre 10 y 20 por ciento, el mínimo tolerable para los accionistas. Hasta ahora sólo han logrado un promedio de una y media por año.
Millenium se ha comprometido con Bayer a entregarle 225 posibles candidatas a drogas en los próximos años. Celera está en negociaciones con GeneBio, una asociación comercial del Instituto Suizo de Bioinformática, en Ginebra, para crear una compañía dedicada a deducir todo el proteoma humano. Como el número de genes humanos podría ascender a 100.000, se estima que la cantidad de proteínas podría rondar el millón. Hasta mediados de los años 70, los científicos habían asumido, erróneamente, que un gen codifica para una proteína. En cambio, las relaciones entre genes y proteínas se complican por varios niveles de procesos y ediciones que comienzan antes de que los genes siquiera sean transcritos.
La verdad de las pruebas
Es innegable que la secuenciación del genoma humano constituye una hazaña técnica comparable tal vez a la llegada del hombre a la Luna. Y es difícil sustraerse a la vorágine de especulaciones acerca de qué puede lograrse con la acción conjunta de las técnicas genómicas y lo último en información y tecnología.
Según John Bell, de Oxford, en la próxima década las pruebas genéticas “predictivas” serán ampliamente utilizadas tanto para gente sana como para diagnósticos y tratamiento de pacientes. Collins ha manifestado que los beneficios del mapeo del genoma humano implicarán una “nueva comprensión de las contribuciones genéticas a las enfermedades humanas” y “el desarrollo de estrategias racionales para minimizar o impedir fenotipos de enfermedades”.
¿Acaso las pruebas genéticas predictivas matarán la industria de los seguros? Ese fue uno de los aspectos preocupantes a considerar. Aparentemente, durante una conferencia industrial celebrada en Boston, altos ejecutivos de varios grupos empresariales líderes de la genómica coincidieron en que ésta, con la promesa de que podrá identificar quién está predispuesto a qué enfermedad, a la larga posibilitaría la atención médica universal en Estados Unidos. “Esto podría ocurrir en especial en los casos en que los defectos de los genomas inhabilitan a la persona a ser asegurada”, dijo Venter. “La buena noticia sobre la genómica es que pronto podríamos detener enfermedades mortales en sus primeros estadios, cuando todavía son tratables e incluso curables. Y la genómica también guarda la promesa de poder producir una nueva generación de medicamentos que funcionarán más efectivamente con nuestras peculiaridades genéticas individuales. La mala noticia es que todos sabrán que son una bomba de tiempo andante”.
¿Pero cuán confiables son las pruebas genéticas para predecir lo que le ocurrirá al individuo? Dos genetistas médicos, Neil Holtzman y Theresa Marteau, advirtieron desde el New England Journal of Medicine que el “manto genético” que actualmente se coloca sobre todas las enfermedades “podría terminar por ser como los nuevos vestidos del emperador”.
Como varios científicos han señalado, la mayoría de las enfermedades son complejas, y por lo tanto las correlaciones entre genes y enfermedades son débiles. Las asociaciones entre una enfermedad y un “marcador genético” (o función desconocida) puede producirse por casualidad. Si bien se ha identificado la ubicación de varios genes vinculados a enfermedades en determinadas regiones de cromosomas específicos, no se han encontrado marcadores claros para el asma, la hipertensión, la esquizofrenia, los desórdenes bipolares y otras alteraciones, a pesar de intensos esfuerzos.
Mayor éxito han tenido las investigaciones de genes de susceptibilidad al cáncer de mama y de colon, la diabetes y el mal de Alzheimer, pero en cada caso representan menos de tres por ciento de los casos. Eso es porque el riesgo de la enfermedad depende no sólo de otros genes sino también de factores ambientales. La identificación de genes de susceptibilidad se dificulta cuando en una enfermedad entran en juego diferentes combinaciones de genes, lo que significa que será muy difícil encontrar la cantidad suficiente de pacientes que sirvan como sujetos de investigación de un estudio.
Holtzman y Marteau concluyeron: “En nuestra prisa por adaptar la medicina a la genética perdemos de vista otras posibilidades de mejorar la salud pública. Las diferencias de estructura social, estilos de vida y ambiente son responsables de una proporción mucho mayor de enfermedades.” “Quienes deban elaborar las políticas médicas y científicas en la próxima década harían bien en mirar más allá de toda la alharaca”.
Veamos algo de lo que se ofrece. La secuencia del genoma humano, se nos dice, permitirá a los genetistas:
* curar el cáncer;
* comprender más sobre las enfermedades y, por tanto, elaborar medicamentos mejores;
* diseñar curas personalizadas basadas en nuestra conformación genética individual;
* prescribir un estilo de vida individual basado en la conformación genética.
Más cuestionables son los anuncios de que se podrá:
* diagnosticar los genes “malos” que provocan enfermedades;
* identificar los genes “buenos” responsables de cualidades deseables, como longevidad, inteligencia, belleza, habilidad en los deportes;
* reemplazar los genes malos en “terapias genéticas”;
* crear un “mejoramiento genético” introduciendo genes “buenos”;
* crear “bebes diseñados” y seres humanos superiores.
En realidad, la única oferta concreta del mapeo del genoma humano son los cientos de pruebas genéticas patentadas. El elevado costo de las pruebas ha impedido que sean utilizadas en casos en que podrían beneficiar a los pacientes ofreciendo un diagnóstico. Al mismo tiempo, las personas sanas que han tenido un resultado positivo en las pruebas podrían sufrir discriminación genética y hasta correr el riesgo de perder el empleo y la posibilidad de contar con un seguro de vida. El valor del diagnóstico para condiciones en las que no hay cura es muy cuestionable. La identificación de genes “buenos” y “malos” también alienta el retorno de la eugenesia, presente en la historia de gran parte del siglo XX. Esto se exacerba por el pensamiento predominante del determinismo genético, que hace aparecer como imprescindible hasta la aplicación más perniciosa de la tecnología genética.
Hay un grupo de científicos que promueve activamente la ingeniería genética humana no sólo en la “terapia genética” para enfermedades de ese orden, sino también para mejorar la constitución genética de niños cuyos padres pueden pagar por el privilegio y no tienen reparos con la clonación reproductora humana. De muchas maneras, esta es la forma más sutil de marketing para que prospere el negocio. No es por casualidad, pues, que la Fundación Novartis invitó al eugenecista Arthur Jensen a hablar en una reunión científica sobre la inteligencia. Jensen es conocido por sus teorías que insisten en que los negros son genéticamente inferiores en inteligencia a los blancos y, por tanto, todos los esfuerzos por mejorar la educación de niños negros discapacitados están destinados al fracaso.
A 10 años de haber anunciado que se tenían las herramientas para crear un ser humano, es obvio que los genetistas no han encontrado la clave para hacer siquiera la más pequeña bacteria o la lombriz más sencilla. Tampoco nadie ha sido curado de una enfermedad sobre la base de la información genética.
Es por todo eso que actualmente corre un aire de realismo entre la comunidad científica del sector público. “Durante mucho tiempo se creyó erróneamente que cuando se hiciera la secuencia del ADN, tendríamos toda la información sobre quiénes somos, por qué nos enfermamos y por qué envejecemos. Bueno, todavía nos faltan varios años para llegar a ese conocimiento”. Estos comentarios son atribuidos al genetista Richard K. Wilson, de la Universidad de Washington, socio del consorcio público. Debería haber dicho que ese error de concepción fue perpetrado por los propios proponentes del Proyecto Genoma Humano. Y él todavía sigue prometiendo un conocimiento total para dentro de algunos años. ¿Pero el proyecto genoma humano llegará a algo?
En lugar de detenerme en las promesas más cuestionables del proyecto, deseo concentrarme en lo que ofrece y que en gran medida es considerado benéfico y que no ofrece cuestionamiento.
¿Cumplirá lo prometido?
El aumento de la “bioinformática” y la “proteomia” implica una aceptación de la vasta ignorancia que separa a los 100.000 genes del genoma humano del ser humano viviente. También constituye un reconocimiento de que el paradigma del determinismo genético, que tanto ha hecho para promover el proyecto genoma humano, ha fracasado miserablemente. No hay una cadena causal simple y lineal que conecte un gen a un rasgo, bueno o malo. Detrás de tanta alharaca existe un desesperado intento por convertir la cantidad exponencialmente en aumento de información, en conocimiento que pueda redituar las costosas inversiones hechas en el proyecto.
La propiedad privada del genoma humano obviamente nunca beneficiará a quienes no puedan pagarla. Los proponentes de la ingeniería genética humana consideran que es inevitable que se cree una “subclase genética”, en la medida que quienes pueden pagar por un mejoramiento genético se convertirán en “ricos en genes” con relación a quienes no pueden hacerlo. ¿Pero podrá el conocimiento del genoma humano realmente cumplir esas promesas?
La falacia del determinismo genético es ampliamente reconocida. Las enfermedades genéticas genuinas que puedan ser atribuidas a un solo gen constituyen menos de dos por ciento de todas las enfermedades. Y son cada vez más los genetistas que consideran que incluso éstas están sujetas a tantas otras influencias genéticas y ambientales que sencillamente no existe la condición de gen único. La asociación entre la condición y los genes específicos o marcadores genéticos se reduce a una tenue “predisposición” o “susceptibilidad”.
La “predisposición” al cáncer, por ejemplo, oculta el hecho de que se han dejado fuera importantes factores ambientales, como los cientos de reconocidos cancerígenos industriales que contaminan el ambiente. Es bien sabido que la incidencia del cáncer aumenta con la industrialización y con el uso de plaguicidas. Las mujeres de los países asiáticos no industrializados tienen una incidencia mucho menor de cáncer de mama que las mujeres que viven en los países industrializados de Occidente. Pero cuando las mujeres asiáticas emigran a Europa y Estados Unidos, su incidencia de cáncer se eleva al mismo nivel que el de las mujeres europeas dentro de una misma generación. De igual forma, cuando en Israel se prohibió el DDT y otros plaguicidas, la mortalidad por cáncer de mama de mujeres premenopáusicas cayó en 30 por ciento.
La mayoría de las causas de enfermedad son ambientales y sociales. Esa es la conclusión de los resultados de una serie de investigaciones.
El enfoque determinista genético del Programa Genoma Humano es nocivo porque distrae la atención y los recursos de la solución de las verdaderas causas de las enfermedades, y al mismo tiempo estigmatiza a las víctimas y alienta las tendencias eugenésicas de la sociedad. La salud de los países estaría infinitamente mejor atendida si se destinaran recursos a impedir la contaminación ambiental y se erradicaran los agroquímicos, en lugar de identificar los genes que “predisponen” a la gente a las enfermedades. La Sociedad Real del Reino Unido produjo un informe en julio que reclama la coordinación nacional e internacional para resolver los peligros planteados a los seres humanos y la vida silvestre por los productos químicos que alteran el sistema endócrino, sustancias que se cree bloquean las hormonas naturales en cantidades muy pequeñas como para desencadenar una respuesta tóxica convencional.
El organismo como un todo coherente
Pero es la complejidad inherente del organismo humano y la falta de una concepción del organismo como un todo coherente lo que continuará frustrando todos los intentos de comprender la salud y las enfermedades dentro del marco reduccionista predominante.
A pesar del alboroto sobre curas del cáncer, no hay ningún caso que haya sido el resultado de la información sobre genes y secuencias de genes. Uno de los obstáculos para una cura efectiva es que es imposible evitar los “efectos secundarios” en un sistema en que las proteínas interactúan entre sí y con los genes. Pero el principal problema es que no se reconoce que así como la salud es una propiedad del organismo como un todo, también lo es la enfermedad.
Tratar de comprender la enfermedad en términos de las interacciones de genes y proteínas es peor que tratar de comprender cómo funciona una máquina en términos de sus tuercas y tornillos simplemente porque las partes del organismo, a diferencia de las de una máquina, están indisolublemente vinculadas entre sí. Es muy poco probable que una comprensión mecanicista de las partes interactuantes lleve al descubrimiento de mejores medicamentos. Para eso necesitamos conocer el diseño del organismo humano. Y no hay información sobre las interacciones de genes y proteínas que alcance para descubrir el complejo conjunto que es el organismo.
La promesa de una medicina y un estilo de vida personalizados basados en la constitución genética de un individuo por ahora son castillos en el aire. El efecto de cada gen depende no sólo de factores ambientales externos sino también de todos los demás genes del genoma. Cada individuo es genéticamente único, salvo los gemelos idénticos al comienzo de su desarrollo, antes de que diferentes mutaciones genéticas se acumulen en cada uno de ellos. Es por eso que en general es imposible hacer un diagnóstico preciso de enfermedades, incluso de un solo gen, a menos que el escenario genético sea homogéneo.
Se considera que la población de Islandia reúne condiciones de homogeneidad genética, y ese es el motivo por el cual la compañía “deCode Genetics” adquirió la base de datos genética de los 270.000 habitantes de Islandia, vinculados anónimamente a los registros médicos. La expectativa es poder identificar todos los genes vinculados a una serie de enfermedades. Lamentablemente, los resultados serán válidos sólo para la población de Islandia, y no se podrán transferir a otras poblaciones. Hay genetistas que están empezando a pensar que pueden encontrarse mejores datos de vinculación a enfermedades en poblaciones genéticamente heterogéneas, como las de Manhattan y Londres.
En los análisis genéticos clásicos, los efectos netos de un gen están determinados sobre todos los ambientes así como sobre todos los escenarios genéticos, reconociendo así que es necesario tomar en cuenta las interacciones ambientales y genéticas. Por eso, los datos más confiables son los obtenidos en grandes poblaciones tanto genética como ambientalmente heterogéneas. Pero el poder de predicción de tales datos genéticos queda siempre limitado a promedios de población. Es imposible, en principio, predecir algo basado en un genoma individual. Quienes aducen lo contrario, ignoran los principios más básicos de la genética de población.
En caso de que usted todavía siga pensando que la información para hacer un ser humano está escrita en nuestro genoma, sólo tome nota de que hasta el 95 por ciento del genoma humano puede ser ADN “chatarra”, así llamado porque nadie sabe cuál es su función. Lo mismo se da en todos los genomas de los organismos superiores.
Es difícil ver alguna estrategia definitiva dentro de la bioinformática y la proteomia que compense, tanto en términos de la comprensión básica del organismo humano como un todo o en términos de curas milagrosas y drogas maravillosas. No hay nada más que la proliferación de información cada vez más detallada de genes y proteínas que han llenado páginas de revistas científicas en la última década. El millón de proteínas codificadas por los 100.000 genes interactúan entre sí, con los propios genes y con pequeños “cofactores” y “mensajeros” moleculares. Esas interacciones varían en diferentes células y tejidos y en diferentes momentos, sometidos a las respuestas del ambiente, que pueden alterar los propios genes, y de ahí en más todas las cascadas de interacciones involucradas. Todo eso es la realidad del genoma fluido y adaptable, que todavía escapa a los sacerdotes de la genómica y la bioinformática. La posibilidad de comprender al ser humano por una detallada descripción de sus partes moleculares es básicamente nula.
Lo que se necesita es un salto cuántico a un nuevo paradigma para comprender el organismo como un conjunto coherente. Sin eso, la investigación del genoma humano seguirá siendo un agujero negro científico y financiero que se traga todos los recursos públicos y privados sin dar nada a cambio, ni a los inversionistas ni a la salud de las naciones.
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