No. 80 - Junio 1998

La ingeniería genética y la crisis mundial de la salud

Sembrando enfermedades nuevas y viejas

por Mae-Wan Ho

El mundo enfrenta una tremenda crisis de la salud pública a medida que cada vez con mayor frecuencia aparecen rebrotes de enfermedades infecciosas y surgen otras nuevas. Las cepas de varios agentes patógenos son resistentes a los tratamientos conocidos, algunas a casi todos los medicamentos y antibióticos. No cabe duda de que es la transferencia de genes a través de especies no emparentadas de animales y plantas (es decir, la transferencia de genes horizontales), la responsable del desarrollo de resistencias a medicamentos y antibióticos. El aumento espectacular de las infecciones virulentas y la resistencia a antibióticos coincide con la comercialización de la ingeniería genética. La ingeniería genética es intrínsecamente peligrosa porque depende precisamente de los vectores (portadores) de transferencia de genes para cruzar las barreras de las especies. Es necesario encarar con urgencia hasta qué punto la ingeniería genética, al facilitar la transferencia de genes horizontales y la recombinación horizontal, contribuye a la aparición y rebrote de enfermedades infecciosas y resistentes a medicamentos. Una investigación de la posible contribución de la ingeniería genética a la etiología de las enfermedades infecciosas resulta imperiosa a la luz de otros hallazgos de importancia que indican que los microorganismos manipulados genéticamente para una "utilización confinada" tal vez no estén tan efectivamente confinados.

El mundo se encamina a una crisis de la salud pública. En los últimos 20 años (ver Cuadro 1), han surgido por lo menos 30 enfermedades nuevas, como el SIDA, el ébola, varios tipos de hepatitis y otros virus mortales (compilados del Informe 1996 de la Organización Mundial de la Salud y otras fuentes), mientras que están reapareciendo antiguas enfermedades infecciosas como la tuberculosis, el cólera, la malaria y la difteria. Prácticamente todos los agentes patógenos son resistentes a los tratamientos con medicamentos, y muchos a varios antibióticos.

En 1995, de los 52 millones de muertes ocurridas en el mundo por causas diversas un tercio fue provocado por enfermedades infecciosas, del cual más de la mitad afectó a niños pequeños. Las enfermedades más fatales fueron la tuberculosis (3,1 millones, en su mayoría adultos), la malaria (2,1 millones, incluido un millón de niños), la hepatitis B (1,1 millones) y el SIDA (más de un millón). "El optimismo de hace tan solo unos pocos años atrás, de que muchas de estas enfermedades podrían ser controladas fácilmente, llevó a una complacencia fatal entre la comunidad internacional", declaró en rueda de prensa el Director General de la Organización Mundial de la Salud (OMC), Hiroshi Nakajima. En los años 90, las enfermedades emergentes se han convertido en un tema que afecta a la salud pública.

¿Las enfermedades infecciosas y la resistencia a medicamentos aumentaron recientemente?

Todavía no se dispone de datos epidemiológicos precisos, pero las señales son de que tanto la incidencia como la gravedad de las epidemias provocadas por agentes patógenos resistentes a varios medicamentos pueden haber experimentado un drástico aumento en los últimos 10 o 15 años. Por ejemplo, la Salmonella infecciosa aumentó 20 veces en algunos países europeos desde 1980. Incrementos similares se informan del envenenamiento de alimentos por el E.coli hemorrágico 0157: entre 1986 y 1996, la frecuencia de la infección aumentó 10 veces en Inglaterra y Gales, y 100 veces en Escocia.

El primer medicamento contra la malaria utilizado ampliamente, la cloroquina, comenzó a utilizarse durante la Segunda Guerra Mundial y hasta principios de los años 60 no apareció ninguna resistencia. En contraste, el nuevo medicamento, la mefloquina, lanzado en 1985, a los cinco años resultó inútil en el 60 por ciento de los casos de malaria. En el mismo periodo ocurrieron aceleraciones comparables en el desarrollo de resistencia a diversos antibióticos.

Los antibióticos fueron introducidos a principios de la década del 40 para el tratamiento de enfermedades infecciosas y la resistencia apareció recién a principios de la del 50. La resistencia a la penicilina, la ampicilina y las penicilinas antiseudomonas en el Estafilococo dorado, aumentaron de casi cero por ciento en 1952 a más del 95 por ciento en 1992. En la década del 80, el Estafilococo dorado también desarrolló elevados niveles de resistencia a la penicilina sintética, la meticilina y otras beta lactamasas. La nueva fluoroquinolona antimicrobial, el ciprofloxacin, fue introducido a mediados de los 80, pero la resistencia a este medicamento superó el 80 por ciento en 1992. Un estudio realizado por los Centros de Control de Enfermedades demostró que la resistencia al ciprofloxacin en el Estafilococo dorado aumentó de menos del cinco por ciento a más del 80 por ciento en el término de un año.

En 1990, casi todas las especies bacterianas patógenas comunes habían desarrollado diversos grados de resistencia a antibióticos, y a menudo resistencias múltiples. Entre dichas especies figuran, además del Estafilococo dorado (síndrome de shock tóxico -infección asociada con el uso de tampones menstruales-, infecciones postoperatorias), el Estreptococo dorado (síndrome de tipo shock tóxico), el S. pneumoniae (neumonía), el S. pyrogenes (fiebre reumática), la Haemophilus influenzae (meningitis), la Mycobaterium leprae (lepra), la Neisseria gonorrhoeae (gonorrea), la Shigella dysenteriae (disentería) y varias otras especies de microbios que infectan el intestino humano: el E. coli, la Klebsiella, el Proteus, la Salmonella, la Serratia marcescens, las Pseudomonas, el Enterococo faecium, la Enterobacteria y el Vibrio cholerae (cólera). Una cepa de Estafilococo aislada en Australia fue resistente a 31 medicamentos diferentes, incluido el cadmio, la penicilina, la kanamicina, la neomicina, la estreptomicina, la tetraciclina y el trimetyloprim. Las diversas capacidades de resistencia fueron producto de los genes transportados en diferentes plásmidos (unidades de material genético que se reproducen independientemente) que pudieron pasar separadamente de una bacteria a otra.

Dos cepas de E. coli aisladas en una sala de transplantes fuera de Cambridge fueron resistentes a 21 de 22 antibióticos comunes, entre ellos imipenen, cefotaxime, deftazdime, diprofloxacino, gentamicina, ampicilina, azlocilina, coamoxiclav, timentin, cepfalexina, cefuroxima, defamandole, estreptomicina, neomicina, kanamicina, tobramicina, trimethoprima, sulfamethoxazole, cloramfenicol y nitrofurantoin. Rápidamente, estas cepas de bacterias de resistencia múltiple se están volviendo totalmente invulnerables a los tratamientos. Científicos japoneses ya aislaron una cepa del Estafilococo dorado que es resistente incluso a antibióticos de último recurso como la vancomicina. Los últimos informes demuestran que la resistencia a la vancomicina en el Enterococo aumentó del tres por ciento en 1993 al 95 por ciento en 1997 en hospitales de San Francisco. En Italia, la resistencia a la eritromicina en el Estreptococo aumentó 20 veces solo entre 1993 y 1995.

Factores que contribuyen al rebrote de enfermedades infecciosas

Aun no se conocen las razones precisas por las que desde la década del 80 ha habido un rebrote de ciertas enfermedades infecciosas. Se ha sugerido que algunos de los diversos factores que pueden haber contribuido serían:

* crecimiento demográfico combinado con una rápida urbanización; * guerras, levantamientos civiles y desastres naturales; * aumento acelerado de los viajes aéreos internacionales e incremento del tráfico comercial; * expansión de las zonas habitadas con la consiguiente destrucción ambiental; * cambios sociales, entre ellos el agrupamiento de niños pequeños en guarderías y de ancianos en asilos; * el uso y abuso de antibióticos para la agricultura intensiva y en la medicina;

Un factor que todavía no ha sido considerado es la ingeniería genética.

Tecnología de los genes y ecología de los genes

La ecología de los genes es una disciplina incipiente. Ha sido impulsada por los últimos hallazgos de los cuales resulta que el material genético -ADN o en algunos casos, ARN- puede transferirse horizontalmente de un organismo a otro a través del medio ambiente externo, en lugar de verticalmente por reproducción. La ecología de los genes se refiere a la totalidad de las formas de funcionamiento, mutación, movimiento, transferencia y recombinación de los genes sujetos a la regulación de la reacción de los niveles interconectados del genoma, la fisiología del organismo y las condiciones ecológicas externas.

La tecnología de los genes, o ingeniería genética, puede alterar profundamente la ecología de los genes. En los últimos 15 a 20 años tuvo lugar un aumento de la ingeniería genética a escala comercial. Se trata de una tecnología para la manipulación y transferencia de genes horizontales entre especies que normalmente no se cruzan. Está destinada a romper las barreras de las especies y, cada vez más, pasar por encima de los mecanismos de defensa que degradan o desactivan los genes foráneos.

Se ha construido una amplia gama de vectores artificiales a efectos de la manipulación, replicación (o autoduplicación) y transferencia de genes. Los vectores naturales para la transferencia horizontal de genes comprenden unidades de material genético de réplica, a menudo móviles -como virus, plásmidos y transposons-. No obstante, las células también pueden absorber otras partes de ADN que pueden actuar como agentes para la transferencia de genes horizontales. Los virus son partículas infecciosas consistentes de material genético envuelto en una membrana proteica. Los virus de animales y vegetales causan varias enfermedades, incluso el cáncer; los virus que atacan a las bacterias son bacteriófagos, o fagos. El plásmido es una unidad de replicación (replicon, molécula de ácido nucleico capaz de replicación autónoma) del material genético que está fuera del cromosoma. El transposon es una unidad de replicación móvil (gen móvil) que puede moverse de un lugar a otro en el mismo cromosoma o en diferentes cromosomas, o de un cromosoma a un plásmido y viceversa. Los plásmidos y los transposones suelen llevar genes virulentos y genes con resistencia a antibióticos.

Vectores sintéticos

Los vectores sintéticos se fabrican uniendo partes de los vectores naturales más infecciosos para aumentar así la transferencia horizontal de genes. Los vectores sintéticos son "lisiados", lo que significa que se elimina la mayoría, si no todos, los genes que causan enfermedades e infecciones. Pero eso no significa que esas funciones no puedan ser proporcionadas por otros virus y agentes genéticos parásitos que siempre están presentes en el ambiente y las células de todos los organismos. El gen que se quiere transferir es, por norma, integrado al material genético del vector; pero los virus pueden transferir también genes que no están integrados sino simplemente envueltos dentro de la membrana proteica (figura 1).

Para crear un organismo transgénico se permite que el vector que transporta el gen foráneo que quiere transferirse -el transgene- infecte las células del organismo. Una vez dentro de la célula, el vector puede, o bien multiplicar varias copias de sí mismo, o bien integrarse al genoma de la célula (figura 2).

Las mayoría de los vectores sintéticos poseen uno o más genes marcadores con resistencia a antibióticos para rastrear el movimiento del gen (o genes) transferido, de manera que puede ser seleccionado con el antibiótico (o los antibióticos) apropiado.

Hay tres vías principales para la transferencia de genes horizontales: la infección con virus (transducción); a través de partes de material genético absorbido por la célula del entorno (transformación); o por un apareamiento inusual que tenga lugar entre especies no relacionadas (apareamiento). Como la ingeniería genética está totalmente orientada a facilitar la transferencia de genes horizontales, seguramente los genes resistentes a antibióticos al igual que los genes de virulencia se esparcirán inadvertidamente y se recombinarán para generar nuevos agentes patógenos resistentes a distintos medicamentos y antibióticos.

En efecto, la evolución de la virulencia y la propagación de resistencias a medicamentos y antibióticos están vinculadas con los profusos casos de recombinación y transferencia de genes horizontales entre bacterias y virus, muchos de los cuales tal vez hayan ocurrido en los últimos años. Por ejemplo, la transferencia de genes horizontales y la subsiguiente recombinación genética dieron lugar a nuevas cepas bacterianas responsables de los rebrotes de cólera ocurridos en India en 1992, y de la epidemia de Estreptococo que afectó a Tayside en 1993. Se cree que la cepa E. coli 0157:07 que se detectó en los recientes casos de Escocia tuvo su origen en la transferencia de genes horizontales del agente patógeno Shigella. Se ha descubierto que varios agentes patógenos bacterianos no relacionados que causan enfermedades como la peste bubónica en los seres humanos o el tizón (un tipo de hongo) en los vegetales, comparten un conjunto de genes para células invasoras que se han diseminado ampliamente a través de la transferencia de genes horizontales. De igual forma, se han transferido genes con resistencia a antibióticos a través de las poblaciones bacterianas. Los genes con resistencia a antibióticos se esparcen rápidamente entre los seres humanos, así como de las bacterias que habitan el intestino de los animales de granja a las del intestino de los seres humanos. Durante varios años las cepas de agentes patógenos resistentes a antibióticos han sido endémicas en varios hospitales. En Estados Unidos, hasta el 60 por ciento de las infecciones adquiridas en los centros hospitalarios son resistentes a los antibióticos. A principios de los 90 surgió una forma especial de resistencia múltiple a una amplia gama de medicamentos no relacionados químicamente entre sí, aunque ya en los 80 se había producido resistencia en el E. coli a nivel de laboratorio.

Más preocupante aún es que se ha descubierto que los antibióticos pueden aumentar la frecuencia de la transferencia de genes horizontales de 10 a 10.000 veces. Los antibióticos, pues, crean las condiciones que favorecen la propagación de la resistencia a antibióticos, que es anterior a la ingeniería genética y en gran medida se debe a la proliferación del uso de antibióticos en la cría intensiva de animales y en la medicina. Sin embargo, el abuso de antibióticos no es en sí mismo responsable del brote de nuevos virus y nuevas cepas virulentas de bacterias.

Entre 1988 y 1996 se han identificado 50 virus nuevos. Lo que ahora urge resolver es el tema de en qué medida la ingeniería genética, al facilitar la transferencia y recombinación de genes horizontales contribuye al resurgimiento de enfermedades infecciosas resistentes a los medicamentos, lo que seguirá haciendo si se le permite continuar sin restricciones.

Hallazgos recientes

Este tema resulta tanto más importante a la luz de otros hallazgos recientes que indican que los microorganismos manipulados genéticamente para una "utilización confinada" pueden no estar tan confinados, a lo que se suma que los organismos reguladores permiten una mayor laxitud de las directrices sobre la utilización confinada. Así, últimamente se ha descubierto que las cepas de bacterias biológicamente "lisiadas" sobreviven en el ambiente e intercambian genes con otras especies.

El ADN viral puede ser más infeccioso que el propio virus. El ADN liberado de las células no se destruye rápidamente en el ambiente, por lo que conserva la capacidad de transformar los organismos. Por otro lado, los tratamientos químicos de rutina para desactivar los microorganismos y virus patógenos antes de ser liberados al ambiente pueden ser ineficaces, dejando un gran porcentaje de agentes patógenos en estado infeccioso activo.

Aun cuando los métodos de desactivación química fueran cien por ciento efectivos, de una forma u otra ya se han liberado -y continúan liberándose- grandes cantidades de ADN recombinante al medio ambiente. Varios tipos de ADN recombinante peligroso, conteniendo secuencias patógenas, virus causantes de cáncer así como genes con resistencia a antibióticos, pueden transformar las bacterias del medio ambiente y recombinarlas esparciendo en las bacterias genes virulentos y resistentes a los antibióticos y también generando nuevos agentes patógenos virales.

Es imperioso examinar la regulación de la seguridad, no sólo de las liberaciones deliberadas sino también de la utilización confinada. Pero en lugar de eso, los organismos reguladores están estudiando la posibilidad de dar mayor laxitud.

Las pruebas que sirven de evidencia obligan, especialmente en vista del principio de precaución, a garantizar, como mínimo, una investigación pública independiente de la ingeniería genética y la etiología de las enfermedades infecciosas. Además, necesitamos urgentemente una investigación encaminada a comprender los mecanismos generales para la transferencia de genes horizontales que apunte a fortalecer las barreras contra la transferencia de ADN recombinante o que pueda formar la base de una evaluación científica del riesgo. Dicha investigación debe ser llevada a cabo por grupos de investigación independientes dedicados a esa tarea, y no quedar en manos de quienes están directamente involucrados en la explotación comercial de la ingeniería genética.

Extracto del informe "Tecnología genética y ecología genética de las enfermedades infecciosas", publicado por la Red del Tercer Mundo y la revista The Ecologist.
El informe fue preparado por Mae-Wan Ho, Departamento de Biología, Universidad Abierta, Walton Hall, Milton Keynes, MK7 6AA, Reino Unido; Terje Traavik y Orjan Olsvik, Departamentos de Virología y Genética Microbiana, Instituto de Biología Médica, Universidad de Tromso, Noruega; Tore Midtvedt, Ecología Médica Microbiana, Instituto Karolinska, Doktorsringen 4A, 1 tr. Box 60400, S-104 01, Estocolmo, Suecia; Beatrix Tappeser, Instituto de Ecología Aplicada, Postfach 6226, D-79038 Freiburg, Alemania; C. Vyvyan Howard, Toxipatología Infantil Fetal, Universidad de Liverpool, Liverpool L69 3BX, UK; Christine von Weizsacker, Postfach 130165 53061 Bonn, Alemania; y George C McGavin, Subdirector de Entomología del Museo de Historia Natural de la Universidad de Oxford, Parks Road, Oxford OX1 3PW, Reino Unido.